백신 평가 가이드라인 3종 제정 — 폐렴구균 단백접합은 «대조백신 바꿔 가며 가교하면 기준이 내려간다» 경고, A형 간염은 20 mIU/mL 단서, 일본뇌염은 불활화·생백신 품질시험 (안내서-1543-01·1536-01·1537-01)

식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 바이오생약심사부 생물제제과가 2026년 10월 30일 백신 가이드라인 세 건을 민원인 안내서로 새로 게시했다. ① 「폐렴구균 단백접합 백신 품질 및 안전성·유효성 평가 가이드라인」(안내서-1543-01) ② 「A형 간염 백신 품질 및 안전성·유효성 평가 가이드라인」(안내서-1536-01) ③ 「일본뇌염 백신 품질평가 가이드라인」(안내서-1537-01)이다. 세 문서 모두 개정 이력표에 «제정» 한 줄만 있는 첫 판이다. 앞의 둘은 제조·품질부터 비임상·임상까지 다루고, 일본뇌염은 품질평가만 다룬다. [S1 · p.4][S2 · p.4][S3 · p.4]

무엇이 담겼나 ① 폐렴구균 단백접합 백신 (안내서-1543-01)

• 배경 — 혈청형 대체. 백신 도입 뒤 백신에 없는 혈청형의 감염이 상대적으로 늘었다. 국내에서도 2018~2022년 소아 폐렴 환자 호흡기 검체 분리 폐렴구균에서 PCV13 비포함 혈청형 비율이 높았다는 보고를 인용했다. 15가·20가·21가 백신이 허가됐고(21가는 2024년 미국, 2025년 국내 허가), 24가·25가가 임상 개발 중이라고 적었다. [S1 · p.10~11]
• 제조. 다가 백신은 혈청형 간 교차오염을 막도록 공정을 설계·검증하고 CPP·IPC·CQA를 정해 근거를 내야 한다. 공정밸리데이션은 실생산 규모 연속 3개 제조단위가 원칙이며, 타당하면 혈청형별 배치 수를 달리할 수 있다. 균주는 마스터·제조용 시드 로트 체계로 관리한다(마스터 시드 로트는 동결건조 또는 −45℃ 미만 동결 보관). [S1 · p.7, p.16~17]
• 품질시험. 다당류 원액 → CRM197 단백 원액 → 활성 다당류 → 접합 원액 → 최종원액 → 완제의약품 단계별 시험이 적혔다. 접합 원액에는 다당류/단백질 함량비·접합 표지자, 유리다당류·유리단백질 함량, 잔류시액, capping 표지자, 운반단백질 특이독성(파상풍·디프테리아 톡소이드를 쓸 때)이 들어 있다. [S1 · p.29~32]
• 안정성. 서로 다른 독립 접합체 원액에서 만든 최소 3로트 완제의약품으로 본다. 다당류 가수분해와 알루미늄 면역증강제 탈착을 관리 대상으로 짚었다. 가속시험은 실시간 장기시험을 대체할 수 없고, 접합체 사용기간은 혈청형에 따라 다를 수 있다. [S1 · p.36~37]
• 비임상. 타당하면 독성시험을 한 동물종으로 할 수 있다. 비임상 로트는 임상 로트와 같거나 동등성이 확인돼야 한다. [S1 · p.38]
• 영아 1차 분석. 기초접종 완료 약 4주 뒤 혈청형 특이 IgG로 한다. 평가변수는 IgG ≥0.35㎍/mL 도달 비율과 IgG GMC다. 대조백신과 공통인 혈청형은 비열등성, 신규 백신에만 있는 혈청형은 «충분한 면역반응»을 공동 1차 평가변수로 따로 본다. 신규 혈청형은 대조백신 혈청형 중 도달 비율이 가장 낮은 혈청형과 비교하는 방법을 쓸 수 있다. 자체 ELISA를 쓰면 WHO 기준 ELISA와 가교해 0.35에 상응하는 대체 역치값을 입증한다. 다중성은 통계분석계획에서 다룬다. [S1 · p.41~44]
• 대조백신 선정 — 이번 문서의 핵심 경고. 원문은 «허가된 다가 백신을 순차적으로 대조백신으로 사용하여 비열등성으로 비교 평가하는 경우, 반복적인 면역원성 가교에 따른 비교기준이 점진적으로 하향될 수 있다»고 적었다. 그래서 이전 세대 백신과의 비교자료와 유효성 연계성을 함께 보고, 대조백신·평가변수는 «식약처와 사전에 논의하는 것이 권장»된다. 대조백신은 국내 허가 백신을 권장한다. 혈청형 확장 백신은 허가 후 혈청형별 감시·효과 평가를 고려해야 한다. [S1 · p.40~41, p.43]
• 2차 분석. 모든 공통 혈청형의 역누적분포곡선을 비교한다. OPA는 무작위 하위군에서 측정하고, OPA ≥1:8은 기능성 항체가 있다는 표시일 뿐 방어 수준이 아니므로 공통 혈청형 비교는 GMT 비율에 중점을 둔다. [S1 · p.44~45]
• 2세 이상·성인. 0.35㎍/mL를 «일률적인 보호 역치 또는 1차 평가기준으로 적용하는 것은 적절하지 않을 수 있다». IgG GMC와 OPA GMT를 주요 평가변수로 고려하고, 성인 임상은 OPA를 주요 면역원성 평가변수로 우선 고려할 수 있다. 폐렴 예방 적응증은 면역학적 대리지표로 평가할 수 있으나 허가 후 실사용자료 기반 효과 연구가 요구될 수 있다. [S1 · p.40, p.51, p.53~54]
• 동시접종. 다른 영아 백신과의 동시접종 안전성·면역원성 자료 축적은 «필수»다. 다만 일부 임상시험에서만 공식 평가해도 충분하고, 허가 후 연구로 보완할 수 있다. [S1 · p.49]

무엇이 담겼나 ② A형 간염 백신 (안내서-1536-01)

• 제조 일반. 생산에 관여하는 모든 작업자는 A형 간염 면역을 보유해야 한다. 세포는 MRC-5 등 사람 이배체 세포 또는 무한증식세포주를 쓰고, 세포은행 체계와 최대 계대수 근거를 둔다. [S2 · p.16]
• 불활화. 유리 포름알데히드로 불활화한다. 불활화 전 마지막 여과는 0.2㎛ 필터, 여과 뒤 24시간 이내 불활화 시작이 바람직하다. 감염성 역가가 검출한계 아래로 떨어진 뒤 한 번 더 여과한다. 불활화시험은 검체를 세포에 접종해 연속 2계대 이상 배양한 뒤 바이러스가 검출되지 않아야 한다. [S2 · p.24]
• 완제·안정성. 역가시험은 검증된 동물시험(in vivo 면역원성) 및/또는 면역화학시험(in vitro)으로 한다. 알루미늄 흡착 백신은 동결 금지이며, 유통 중 온도 일탈을 고려한 안정성시험을 고려한다. [S2 · p.26~27]
• 임상 설계의 갈림길. 기존 허가 백신과 항원·바이러스주·제조방법·항원함량·면역증강제·제형·투여경로·품질특성이 유사하면 허가 백신 대조 면역원성 비열등성 시험을 고려할 수 있다. 새 항원설계·바이러스주·면역증강제·전달체·제조 플랫폼·투여경로라면 유효성 임상시험이 필요하다. 유효성 시험은 잠복기(15~50일)를 감안해 일차 분석에 넣을 발병 시점을 미리 정한다. [S2 · p.36~37]
• 면역원성 기준. 20 mIU/mL 이상을 혈청방어·혈청양성 기준으로 고려할 수 있다. 다만 10·15·20·33 mIU/mL 등이 쓰여 왔고 «일률적으로 적용되는 절대값으로의 판단은 논의가 필요»하다고 적었다. 결합항체와 함께 중화항체 평가를 같이 고려해야 한다. 백신마다 항원주·단위·분석법이 달라 항체 농도를 «단순 비교해서는 안 된다». [S2 · p.37~38]
• 접종 차수. 1차 접종 뒤 약 2주 조기 혈청방어율과 약 4주 혈청방어율을, 1차 후 약 6~18개월 2차 접종 뒤에는 GMC·GMT 상승으로 면역기억을 본다. [S2 · p.38~39]

무엇이 담겼나 ③ 일본뇌염 백신 (안내서-1537-01)

• 배경. 국내에서는 2020년 이후 제5 유전형이 우세로 보고된다. 현재 백신은 제3 유전형 바이러스주 기반이지만 모든 유전형에 방어면역을 유도한다고 보고된다고 적었다. 불활화 백신은 마우스 뇌 유래에서 초대 햄스터 신장세포·베로세포 배양으로 넘어왔고, 이 문서도 세포배양 방식에 중점을 둔다. [S3 · p.9, p.12]
• 제조 일반. 생물안전등급은 위해군 분류만이 아니라 바이러스주·공정·작업 위해성 평가로 정한다. 제조·품질관리 인력은 일본뇌염 바이러스 혈청 중화항체 역가 1:10 이상 보유가 권장된다. [S3 · p.13]
• 불활화 백신 품질. 불활화시험(감수성 세포 배양 후 감염성 바이러스 불검출), 비활성도(E 단백질 항원함량 ÷ 총 단백질), 숙주세포 DNA·단백질, 잔류 소혈청알부민 등 원액 시험이 있다. 완제 역가는 PRNT 50% 플라크감소 중화역가로 산출하고, 식약처가 역가시험용 표준물질을 분양하면 그것을 쓸 수 있다. 알루미늄 화합물은 1회 투여량당 1.25mg을 넘으면 안 된다. 안정성은 최소 3개 완제 로트, 액상 백신은 동결 금지. [S3 · p.21~24, p.27~28]
• 약독화 생백신. 역가는 감염역가(PFU·CCID₅₀ 등)로 1회 투여량당 표시하고, 기준은 1·2상 안전성·면역원성 자료로 정한다. SA14-14-2주(초대 햄스터 신장세포 생산)와 JE-CV(황열백신 기반 키메라, 베로세포 생산)는 신경독력 시험을 따로 적었다. 새 바이러스주를 확립하면 원숭이 신경독력시험 또는 동등 이상 민감도의 대체시험을 검토한다. 세포기질상 우려가 있으면 레트로바이러스 시험을 한다. [S3 · p.29, p.33~34]
• 쓰임. 맺음말은 이 문서를 «백신의 개발과 허가된 백신의 변경관리에 참고»하도록 했다고 적었다. [S3 · p.40]

📌 What this means for RA practice REGNA editorial view

1. 폐렴구균 혈청형 확장 백신은 대조백신부터 식약처와 정한다. 가이드라인이 «면역원성 점진적 감소(immunogenicity creep)»를 이유로 이전 세대 백신과의 비교자료와 유효성 연계성까지 보겠다고 적었다. 직전 세대 백신 하나와의 비열등성만으로 짠 설계는 질문을 받을 수 있다. 국내에서 허가되지 않은 백신을 대조로 쓰면 허가 신청 때 대조백신의 안전성·유효성 입증이 어려울 수 있다는 대목도 있다. [S1 · p.40~41]
2. 영아 임상 통계계획서에 «두 갈래 공동 1차 평가변수»와 다중성 처리를 넣는다. 공통 혈청형은 IgG ≥0.35 비율·GMC 비열등성, 신규 혈청형은 충분한 반응이다. 자체 ELISA라면 WHO 기준 ELISA와의 가교 자료로 대체 역치값 근거를 개발 초기에 만들어 둔다. 혈청형 수가 많아 표본이 과도하면 특정 평가변수 기준 표본 수 산출도 가능하나 타당성을 내야 한다. [S1 · p.42~43]
3. 성인·2세 이상 프로그램은 OPA GMT 중심으로 짠다. 0.35㎍/mL는 이 연령군에 일률 적용하지 말라는 취지다. 폐렴 예방 적응증을 대리지표로 가면 허가 후 실사용자료 효과 연구 계획을 신청 단계에서 함께 준비한다. [S1 · p.51, p.53~54]
4. A형 간염 백신은 혈청방어 기준의 선택 근거를 문서로 남긴다. 20 mIU/mL를 쓰더라도 «절대값으로의 판단은 논의가 필요»하다는 단서가 붙었다. 결합항체만 재고 있다면 중화항체 시험 계획을 추가로 검토한다. 다른 백신과 항체 농도를 숫자로 나란히 놓는 비교는 피한다. [S2 · p.37~38]
5. 백신 제조소 QA는 작업자 면역 요건을 점검한다. A형 간염은 생산 관여 작업자 «면역 보유», 일본뇌염은 «중화항체 역가 1:10 이상 권장»이다. 배치 전 확인·기록 절차가 있는지 본다. [S2 · p.16][S3 · p.13]
6. 일본뇌염 백신 변경허가를 앞두면 품질시험 목록을 대조한다. 알루미늄 1.25mg/회 상한, 비활성도, PRNT 역가 표준물질 출처, 생백신 신경독력 시험이 대조 포인트다. 맺음말이 «허가된 백신의 변경관리에 참고»라고 적었다. [S3 · p.24, p.40]

흐름 읽기 — 왜 지금, 그리고 어디로 REGNA editorial view

식약처 기조 — 바이오 심사 기준을 문서로 채우는 한 주였다. 이 뉴스룸에 백신 평가 가이드라인 기사는 이번이 처음이다. 같은 바이오생약심사부가 같은 주에 동등생물의약품 평가 가이드라인 개정(10월 29일)과 백신 가교자료 사례집 개정(10월 29일)을 냈다. 그 직전 10월 23일에는 식약처가 바이오 «경쟁국 수준 규제합리화» 6과제에서 «허가·심사 기준의 글로벌 규제조화»를 묶음으로 내세웠다. 백신 가이드라인 3종이 그 6과제 목록에 들어 있지는 않다. 같은 방향이라는 것은 편집 해석이다.

글로벌 연결. 세 문서 모두 WHO 기준을 바탕으로 했다고 밝혔다. 폐렴구균은 WHO 폐렴구균 단백접합 백신 권고사항과 WHO 백신 임상평가 가이드라인을, A형 간염은 WHO 입장문(2022)·유럽약전 A형 간염 백신 모노그래프·EMA 백신 임상평가 가이드라인(2023)을 참고문헌에 올렸다. 일본뇌염은 «WHO Technical Report Series(TRS)의 일본뇌염 백신 관련 권고사항을 기반»으로 했다고 적었다. 이 뉴스룸은 그 원문들을 싣지 않아 기사로 잇지 않는다. [S1][S2][S3 · p.40]

왜 지금인가 — 원문의 이유. 폐렴구균 맺음말: «최근에는 혈청형 대체 현상에 대응하기 위하여 15가, 20가, 21가 백신 등 더 많은 혈청형을 포함하는 혈청형 확장 백신이 개발·허가되고 있으며, 차세대 폐렴구균 단백접합 백신의 개발도 지속적으로 이루어지고 있다. 이에 따라 품질관리, 비임상 및 임상평가 전략 역시 최신 과학기술과 규제 환경을 반영하여 지속적으로 발전하고 있다.» A형 간염 맺음말: «위생 환경의 개선에 따라 소아기 자연 감염이 감소하면서 청소년 및 성인에서의 감수성이 증가하고 있으며, 이에 따라 … 예방접종의 중요성이 더욱 커지고 있다.» 일본뇌염 맺음말은 WHO 권고사항에 «우리나라의 규제체계를 반영»해 품질평가 고려사항을 제시했다고 적었다. [S1 · p.55][S2 · p.43][S3 · p.40]

그래서 무엇을 준비하나. ① 폐렴구균 백신을 개발 중이면 대조백신·공동 1차 평가변수·허가 후 혈청형별 감시 계획을 한 묶음으로 정리해 사전상담에 가져간다. ② A형 간염·일본뇌염 백신 제조사는 현행 기준·시험방법과 이번 품질시험 목록의 차이표를 만들어, 변경허가가 필요한 항목과 아닌 항목을 가른다. ③ 세 문서 모두 법적 효력이 없는 안내서이므로, 차이가 나는 항목은 생물제제과(위 전화번호)에 적용 여부를 확인한다.

사실(제정 이력·평가변수·역치값·시험항목·수치)은 위 원문에서 확인한 것이며, 「RA 실무 영향」과 「흐름 읽기」는 REGNA 편집 해석으로 법적 효력이 없습니다. 인용한 앞선 기사는 각 링크에서 확인할 수 있습니다. 적용 판단은 원문과 담당 부서 확인을 따르세요.